Οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι η συνηθέστερη αυτοσωματική κυρίαρχη γενετική ασθένεια. Το κλινικό σύνδρομο (φαινότυπος) χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά υψηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης (LDL-C) και από τάση πρόωρης εμφάνισης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Ομοζυγωτικοί γενικά εμφανίζουν ασθένεια στην παιδική ηλικία.
Υπάρχουν πολλοί ορισμοί της FH στη βιβλιογραφία. Ορισμένοι απαιτούν την εκτέλεση γενετικών εξετάσεων, ενώ άλλοι απαιτούν πολύ υψηλά επίπεδα LDL-C με ή χωρίς άλλα κλινικά χαρακτηριστικά.
Πώς ορίζεται η οικογενής υπερχοληστερολαιμία;
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι μια γενετική ασθένεια που προκαλείται από τη μετάλλαξη ενός από τα γονίδια που είναι κρίσιμα για τον καταβολισμό της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C). Το κλινικό σύνδρομο ή ο φαινότυπος της FH ορίζεται με κλινικά κριτήρια και η σοβαρότητα του συνδρόμου καθορίζει ποια θεραπεία προσφέρεται. Οι κλινικοί ορισμοί ποικίλλουν ελαφρώς ανάλογα με τον σκοπό για τον οποίο πρόκειται να χρησιμοποιηθούν.
Οι ακόλουθοι τρεις κλινικοί ορισμοί αντιπροσωπεύουν τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα : ( πίνακας 1 )
- Simon Broome ( πίνακας 1 )
- Ολλανδικά κριτήρια (πίνακας 2). “Βέβαιη” διάγνωση τίθεται με ένα σκορ άνω των 8. “Πολύ πιθανή” διάγνωση τίθεται με ένα σκορ 6-8. “Πιθανή” διάγνωση τίθεται με σκορ 3-5.
- Κριτήρια της American Heart Association για την κλινική διάγνωση της FH: λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C)> 190 mg / dL (> 4.9 mmol / L) και είτε πρώτου βαθμού συγγενής με LDL-C> 190 mg / dL ή γνωστή πρόωρη στεφανιαία νόσο (55 ετών άνδρες, <60 ετών γυναίκες) .
Πόσο συχνή είναι η οικογενής υπερχοληστερολαιμία;
Ο επιπολασμός ποικίλλει ανάλογα με τον ορισμό που χρησιμοποιείται και τον πληθυσμό που μελετάται. Οι ομόζυγοι ασθενείς είναι σπάνιοι και έχουν εκτιμώμενο επιπολασμό περίπου 1: 300.000 έως 1: 400.000. Η ετερόζυγη FH υπολογίζεται ότι εμφανίζεται σε περίπου 1 στα 300 άτομα στην Ευρώπη και 1 στα 200 έως 250 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες . Αυτό σχεδόν μεταφράζεται σε σχεδόν ένα εκατομμύριο άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Ακολουθούν αντιπροσωπευτικές μελέτες:
- 1 στους 250 στις Ηνωμένες Πολιτείες, με τον επιπολασμό να είναι συχνότερος στους μαύρους από τους λευκούς (Ολλανδικός ορισμός της λιπιδικής κλινικής).
- 1 στους 217 στη Δανία (γενετικοί δείκτες).
- 1 στους 70 μεταξύ των Afrikaners στη Νότια Αφρική (γενετικοί δείκτες) .
- 1 στα 150 άτομα σε Γάλλους Καναδούς στο Κεμπέκ (γενετικοί δείκτες).
Σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική στεφανιαία νόσο, ο επιπολασμός είναι υψηλότερος. Για παράδειγμα, μεταξύ των ασθενών που νοσηλεύονται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ο επιπολασμός είναι υψηλότερος και κυμαίνεται από 2 έως 5%. Σε ασθενείς με εμφανή αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι είναι 45 ετών και νεότεροι, ο επιπολασμός εκτιμάται ότι είναι μεταξύ 8 και 19 τοις εκατό. Υπολογίζεται ότι περίπου το 7% των Αμερικανών ενηλίκων έχει μη επεξεργασμένη χοληστερόλη ≥190 mg / dL, αλλά μόνο 1,7% φέρουν μετάλλαξη FH.
Ποια είναι η κλινική εικόνα της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας;
Οι ασθενείς με μη διαγνωσμένη ομοζυγωτική οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) αναπτύσσουν σοβαρή, πρόωρη, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και πεθαίνουν πριν από την ηλικία 20 σε πολλές περιπτώσεις. Σε προηγουμένως μη διαγνωσθείσα ετερόζυγη FH, οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα ή σημάδια αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (π.χ. στηθάγχη ή δερματικές αλλοιώσεις) ή ανεπιθύμητες αθηροσκληρωτικές καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο) στην πρώιμη μέση ηλικία. Επιπροσθέτως, πολλοί ασθενείς θα ταυτοποιηθούν με την εύρεση LDL-C μεγαλύτερη από το 90 εκατοστημόριο για την ηλικία και το φύλο όταν διεξήχθη τυχαίος έλεγχος στα πλαίσια προληπτικού ελέγχου . Η ασβεστοποίηση της στεφανιαίας αρτηρίας, ένας δείκτης στεφανιαίας νόσου, μπορεί να αναγνωριστεί σε ηλικία 11 έως 23 ετών σε ετεροζυγώτες.
Πότε πρέπει να υποψιαστούμε την ύπαρξη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας;
Πρέπει να υπάρχει υποψία διάγνωσης της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) σε ενήλικες με οποιοδήποτε από τα παρακάτω:
- Αυξημένη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) – Το επίπεδο LDL-C που δικαιολογεί περαιτέρω αξιολόγηση εξαρτάται από το εάν πρόσθετα μέλη της οικογένειας έχουν γνωστή υπερχοληστερολαιμία ή / και πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Σε ασθενείς με αρνητικό ή άγνωστο οικογενειακό ιστορικό, ένα επίπεδο LDL-C (που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία) ≥190 mg / dL (4,9 mmol / L) υποδηλώνει FH. Αυτή η τιμή είναι μεγαλύτερη από το 90ο εκατοστημόριο για την ηλικία και το φύλο.
- Μέλος οικογένειας με γνωστή FH ή αυξημένη χοληστερόλη (συνολική χοληστερόλη> 240 mg / dL [6,2 mmol / L] σε κάθε γονέα).
- Eναποθέσεις χοληστερόλης κάτω από το δέρμα (που ονομάζονται ξανθώματα, που συχνά εμφανίζονται στους τένοντες) στον ασθενή ή στα μέλη της οικογένειας.
- Πρόωρη στεφανιαία νόσο στον ασθενή ή στα μέλη της οικογένειας. Μεταξύ νεαρών ασθενών με πρόωρα οξέα στεφανιαία σύνδρομα στην Ελβετία (μέση ηλικία περίπου 50 ετών), το 1,6% είχε πιθανό / οριστικό FH (ολλανδική λιπιδική κλινική ορισμός) [ 43 ].
- Ξαφνικός πρόωρος καρδιακός θάνατος σε ένα μέλος της οικογένειας.
Σε ασθενείς που είναι ύποπτοι για οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH), η αξιολόγηση περιλαμβάνει ένα πλήρες ιστορικό και φυσική εξέταση και μερικές εργαστηριακές εξετάσεις:
Προσωπικό ιστορικό – Το προσωπικό ιστορικό πρέπει να δίνει προσοχή στα συμπτώματα ή σημάδια της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD) όπως στηθάγχη, παροδική ισχαιμική προσβολή, διαλείπουσα χωλότητα ή προγενέστερο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή αρτηριακή επαναγγείωση. Ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογηθεί για την παρουσία άλλων σημαντικών παραγόντων κινδύνου για ASCVD. Επιπλέον, θα πρέπει να γίνει αξιολόγηση για δευτερογενείς αιτίες υπερχοληστερολαιμίας .
Οικογενειακό ιστορικό – Ένα λεπτομερές οικογενειακό ιστορικό είναι απαραίτητο για τον καθορισμό της διάγνωσης του FH. Ο εντοπισμός των μελών της οικογένειας με πρόωρη στεφανιαία νόσο, τενόντια ξανθώματα και αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης (ιδιαίτερα αν υπάρχουν κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας) βοηθούν στη διάγνωση της FH. Ο θεράπων ιατρός πρέπει επίσης να αποκτήσουν ιστορικό θυρεοειδούς, νεφρικής, ηπατικής ή χολικής ασθένειας προκειμένου να αποκλειστούν δευτερογενείς αιτίες.
Φυσική εξέταση – Η φυσική εξέταση αποσκοπεί στον εντοπισμό αποδείξεων για μη φυσιολογικές αποθέσεις χοληστερόλης στο δέρμα και τα μάτια, οι οποίες σπάνια εμφανίζονται σε παιδιά εκτός από εκείνες με ομόζυγο FH και sitosterolemia:
- Τα τενόντια ξανθώματα είναι τα πιο κοινά στους τένοντες του Αχίλλειου και στη ράχη των χεριών, αλλά μπορούν να εμφανιστούν και σε άλλους χώρους.
- Τα επίπεδα ξανθώματα μπορεί να εμφανιστούν στις παλάμες των χεριών και στα πέλματα των ποδιών και συχνά είναι επώδυνα.
- Τα ξανθελάσματα είναι γεμάτες χοληστερόλη, μαλακές, κίτρινες πλάκες που συνήθως εμφανίζονται στις μεσαίες πτυχές των βλεφάρων.
- Ευρήματα από τον έλεγχο του οφθαλμού (με ανάδειξη χαρακτηριστικού λευκωπού ή γκρίζου δακτυλίου γύρω από τον κερατοειδή .
Επιπλέον, οι παλμοί των μεγάλων αρτηριών πρέπει να ελεγχθούν για την αναζήτηση ενδείξεων αγγειακής απόφραξης. Τέλος, πρέπει να αναζητηθούν σημεία στένωσης της αορτής.
Λιπίδια νηστείας– Το χαρακτηριστικό προφίλ των λιπιδίων νηστείας σε ασθενείς με FH αποτελεί η αύξηση της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης με φυσιολογική ή χαμηλή υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (HDL) και των επιπέδων των τριγλυκεριδίων (TRG) (εκτός αν ο ασθενής είναι παχύσαρκος, έχει διαβήτη, ή άλλες μεταλλάξεις στα γονίδια που ρυθμίζουν τα τριγλυκερίδια, οπότε και τα επίπεδα TRG μπορεί επίσης να αυξηθούν). Τα αυξημένα επίπεδα TRG δεν αποκλείουν τη διάγνωση της FH. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη και άλλες πιθανές αιτίες της υπερτριγλυκεριδαιμίας.
Γενετικοί έλεγχοι – Δοκιμές για μεταλλάξεις στα γονίδια LDLR, APOB και PCSK9 μπορούν να προσφερθούν σε άτομα με ξανθώματα και / ή κλινική διάγνωση ομόζυγου FH με βάση τα κριτήρια που αναφέρονται παρακάτω. Θα πρέπει να είναι γνωστό όμως στον ασθενή ότι το κόστος για τις γενετικές εξετάσεις μπορεί να μην είναι επιστρεφόμενο και ορισμένες εταιρείες δοκιμάζουν μόνο ένα μικρό αριθμό μεταλλάξεων. Έτσι, μια αρνητική γενετική βαθμολογία μπορεί να μην μεταφράζεται αναγκαστικά στην έλλειψη ενός γενετικού ελαττώματος. Οι γενετικές εξετάσεις σε ενήλικες με κλινική εικόνα συμβατή με ετερόζυγο FH δεν συμβάλλουν ουσιαστικά στην κλινική λήψη αποφάσεων και ο ρόλος της δεν έχει καθιερωθεί. Οι γενετικές εξετάσεις θα πρέπει να διεξάγονται σε συνεννόηση με ειδικούς λιπιδίων ή / και γενετιστές.
Πώς τίθεται η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας;
Η διάγνωση ετερόζυγης οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας (FH) γίνεται με γενετικές εξετάσεις ή με κλινικά κριτήρια. Μια αιτιώδης μετάλλαξη στα γονίδια LDLR, APOB ή PCSK9 εξασφαλίζει αυτή τη διάγνωση. Όταν ο γενετικός έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος ή δεν θεωρείται απαραίτητος, χρησιμοποιούμε τα ολλανδικά κριτήρια ( πίνακας 1 ), τα οποία εξετάζουν τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), προσωπικό ιστορικό πρώιμης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD), το οικογενειακό ιστορικό πρώιμου ASCVD ή η υψηλή χοληστερόλη σε έναν πρώτου βαθμού συγγενή και τα ευρήματα κλινικής εξέτασης.
Ένας εναλλακτικός ορισμός είναι ο ορισμός του Simon Broome Register Group , ο οποίος χρησιμοποιείται κυρίως στο Ηνωμένο Βασίλειο. Αυτό το σύστημα ταξινομεί τους ασθενείς ως έχοντες βέβαιη ή πιθανή ετεροζυγική FH.
Τα κριτήρια για την κλινική διάγνωση της ομόζυγης FH περιλαμβάνουν:
- Μη θεραπευόμενη LDL-C> 500 mg / dL (> 13 mmol / L) ή υπό φαρμακευτική αγωγή LDL-C ≥300 mg / dL (> 8 mmol / L), ΚΑΙ
- Ξανθώματα δερματικά ή τενόντια πριν από την ηλικία των 10 ετών, Ή
- Αυξημένα επίπεδα LDL-C συμβατά με ετεροζυγική FH και στους δύο γονείς
Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ωστόσο, ότι τα επίπεδα LDL-C που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία <500 δεν αποκλείουν την ομοζυγωτική FH, ιδιαίτερα σε μικρά παιδιά.
Διαφορική διάγνωση – Είναι σημαντικό να γίνει διάκριση της FH από άλλες αιτίες υπερχοληστερολαιμίας, ξανθωμάτων και / ή πρόωρης ASCVD:
Ποια είναι η πρόγνωση των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία;
Πριν από την ευρεία χρήση της θεραπείας με στατίνες για ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), ο κίνδυνος πρόωρης στεφανιαίας καρδιοπάθειας (CHD) ήταν πολύ υψηλός.
Σε οποιοδήποτε επίπεδο μη θεραπευόμενης αυξημένης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η πρόγνωση για ασθενείς με ετεροζυγική FH είναι χειρότερη από εκείνη χωρίς.
Σε ασθενείς με ετεροζυγική FH οι οποίοι έχουν υποστεί στεφανιαία νόσο και έχουν λάβει θεραπεία με στατίνες υψηλής δόσης, ο κίνδυνος θανάτου και μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός ενός έτους είναι περίπου τριπλάσιος από τα αντίστοιχα άτομα χωρίς FH.
Αφού προσδιορίσουμε την οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH) σε έναν ασθενή, συνιστούμε τη διαλογή όλων των συγγενών πρώτου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών που αρχίζουν από την ηλικία των δύο ετών.
Υπάρχει κάποια θεραπεία;
Ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι η μείωση της χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας.
ΓΕΝΙΚΑ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ
Όλοι οι ασθενείς με αυξημένη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) θα πρέπει να ακολουθούν αλλαγές στον τρόπο ζωής που μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C, καθώς και άλλους καρδιαγγειακούς κινδύνους. Αυτή η συμβουλευτική θα πρέπει να περιλαμβάνει τη διαιτητική τροποποίηση, τη σωματική δραστηριότητα και την απώλεια βάρους στα παχύσαρκα άτομα
Ομοζυγωτικά άτομα
Για ασθενείς με ομόζυγη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH), οι οποίοι συχνά έχουν χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας (LDL-C)> 500 mg / dL (> 13 mmol / L), δεν υπάρχει συμφωνία για το στόχο LDL-C. Η γενική μας προσέγγιση είναι η εντατική μείωση της LDL-C, με ελάχιστο στόχο <150 mg / dL (3,9 mmol / L) .
Στην πρωτοβάθμια φροντίδα ενηλίκων ή στην καρδιολογική πρακτική, οι περισσότεροι ασθενείς με διάγνωση ομόζυγου FH θα έχουν αρχίσει θεραπεία στην παιδική ηλικία
Αυτή η στρατηγική θεραπείας θα περιλαμβάνει πιθανώς στατίνη υψηλής δόσης και μπορεί να περιλαμβάνει εζετιμίμπη , αναστολέα PCSK9 (αντίσωμα) ή και τα δύο. Δύο μελέτες διαπίστωσαν ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα στο PCSK9 μειώνουν αποτελεσματικά και με ασφάλεια την LDL-C σε άτομα με ομόζυγη FH, εφόσον υπάρχει κάποια λειτουργία υποδοχέα LDL . και η σύστασή μας για τη χρήση του βασίζεται στην κλινική εμπειρία.
Μετά τη θεραπεία με στατίνη, εζετιμίμπη και ένα αντίσωμα PCSK9, ο στόχος LDL-C πρέπει να επανεκτιμηθεί και να καθοριστεί εάν θα πρέπει να προστεθεί συμπληρωματική θεραπεία. Πολλοί ομοζυγωτικοί ασθενείς θα απαιτήσουν πρόσθετες θεραπείες για τη μείωση της LDL-C, συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης ήπατος ή της αφαίρεσης της LDL-C.
Ετεροζυγωτικά άτομα
Η συντριπτική πλειονότητα των ενήλικων ασθενών με οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH) που συναντάται στην κλινική πρακτική θα είναι ετεροζυγώτες και συνήθως θα έχουν μια μη κατεργασμένη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) ≥190 mg / dL . Συνιστούμε την εντατική μείωση των λιπιδίων για σχεδόν όλους τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ετερόζυγη FH.
Πολλές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι αυτά τα άτομα συχνά λαμβάνουν υποβέλτιστη θεραπεία ή καμία θεραπεία.
Η προσέγγιση – Είναι σημαντικό για τον κλινικό ιατρό και τον ασθενή να έχουν ένα συνεχή διάλογο. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, διδάσκουμε στον ασθενή τη φύση της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για πρόωρα αθηροσκληρωτικά καρδιαγγειακά νοσήματα. Μια εξήγηση των οφελών και των κινδύνων της θεραπείας καθώς και το γεγονός ότι υπάρχουν πραγματικά κενά στην κατανόηση της νόσου είναι ουσιώδης. Ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί ότι αυτά τα κενά μας εμποδίζουν να μπορούμε να κάνουμε ισχυρές συστάσεις σχετικά με το τελικό σημείο της θεραπείας σε ορισμένες περιπτώσεις.
Για τους ετερόζυγους ασθενείς με FH, τα ακόλουθα βήματα (διαδοχικά) είναι λογική προσέγγιση:
- Ορίστε το στόχο LDL-C.
- Ξεκινήστε θεραπεία με στατίνες υψηλής δόσης.
- Μετρήστε την LDL-C σε 6 έως 12 εβδομάδες. Εάν ο ασθενής δεν είναι περισσότερο από 20 έως 30 τοις εκατό πάνω από το στόχο LDL-C μετά από στατίνη, ξεκινήστε την εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως και επαναλάβετε την LDL-C σε 6 έως 12 εβδομάδες. Εάν ο ασθενής παραμένει πάνω από τον στόχο, εξετάστε το ενδεχόμενο προσθήκης αναστολέα PCSK9.
- Μερικοί ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο LDL-C σε στατίνη, εζετιμίμπη και αναστολέα PCSK9 είναι υποψήφιοι για θεραπεία τρίτης γραμμής, η οποία μπορεί να συνιστάται από ειδικό λιπιδίων. Αυτή η ομάδα ασθενών μπορεί να περιλαμβάνει άτομα με πολύ υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.
Στόχος της θεραπείας – Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι η εντατική μείωση της LDL-C ενδείκνυται για τους ετερόζυγους ασθενείς με ΡΗ.
Αναγνωρίζουμε ότι πολλοί ασθενείς δεν θα είναι σε θέση να επιτύχουν τους στόχους LDL-C. Ένα από τα δύσκολα καθήκοντα στη διαχείριση της LDL-C για τον κλινικό ιατρό και τον ασθενή του είναι ο προσδιορισμός όταν η LDL-C είναι αρκετά κοντά στον στόχο έτσι ώστε να μην ξεκινήσει πρόσθετη θεραπεία.
Επιπλέον, ορισμένοι ειδικοί πιστεύουν ότι θα πρέπει να υπάρχουν διαφορετικοί στόχοι για διαφορετικούς ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου. Για παράδειγμα, ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου είναι διαφορετικός για τους ακόλουθους δύο ασθενείς με ταυτόσημη LDL-C κατά τη θεραπεία: κάποιος χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και άλλο άτομο με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Η επίτευξη ενός έντονου στόχου LDL-C μπορεί να είναι δύσκολη για πολλούς λόγους, συμπεριλαμβανομένων των εξής:
- Μεταξύ των ασθενών με FH, η προ θεραπείας LDL-C είναι πολύ μεταβλητή και κυμαίνεται από 190 mg / dL έως περισσότερο από 500 mg / dL . Εάν η θεραπεία με στατίνη μείωσε σταθερά τα επίπεδα LDL-C κατά 60%, τα επίπεδα μετά-στατίνης LDL-C θα κυμαίνονταν από 76 mg / dL έως περισσότερο από 200 mg / dL. Στην πραγματικότητα, υπάρχει ακόμη μεγαλύτερη διακύμανση, δεδομένου ότι η απόκριση LDL-C στη θεραπεία με στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση κυμαίνεται από 20 έως 60 τοις εκατό. Έτσι, μπορεί να είναι μη ρεαλιστικό για έναν ασθενή του οποίου η αρχική LDL-C είναι 500 mg / dL για να επιτευχθεί μια LDL-C <70 mg / dL .
- Ορισμένες θεραπείες, όπως οι αναστολείς PCSK9, είναι δαπανηρές και μπορεί να μην είναι επιλογή για ορισμένους ασθενείς.
Αν και δεν βασίζεται σε τυχαιοποιημένες δοκιμαστικές αποδείξεις, πιστεύουμε ότι η ακόλουθη ευρεία προσέγγιση για τον καθορισμό στόχων είναι εύλογη:
- Ο στόχος LDL-C θα πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τις παραπάνω σκέψεις.
- Με βάση την αρχική LDL-C, θεωρούμε μια στατίνη υψηλής έντασης και εζετιμίμπη ως αρχική θεραπεία για εκείνους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου που μπορεί να ωφεληθούν από > 60 τοις εκατό μείωση της LDL-C.
Αυτός ο στόχος LDL-C μπορεί να τροποποιηθεί (υψηλότερος ή χαμηλότερος) με βάση τον κίνδυνο του ασθενούς για μελλοντικά καρδιαγγειακά επεισόδια. Για άτομα με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως αυτά με διαβήτη, πολλαπλούς άλλους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, προγενέστερο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, χρόνιες νεφροπάθειες ή αρτηριοσκλήρωση , επιλέγουμε έναν πιο επιθετικό στόχο των 55 mg / dL . Παρόλο που δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνιστούν αυτόν τον συγκεκριμένο αριθμό, έχει πρακτική αξία δεδομένου ότι είναι εύκολο να το θυμηθεί ο ασθενής και είναι μετρήσιμα χαμηλότερο από 70 mg / dL .
Για ασθενείς που θεωρούνται ότι βρίσκονται σε πολύ χαμηλό κίνδυνο, ένας στόχος LDL-C των 100 mg / dL μπορεί να είναι λογικός.
Αρχική θεραπεία φαρμάκων – Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι όλοι οι ασθενείς με FΗ πρέπει να λαμβάνουν μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνες και ότι μια στατίνη πρέπει να είναι η αρχική φαρμακευτική θεραπεία. Στις αρχικές μελέτες, οι ετερόζυγοι FH τυπικά αντιμετωπίστηκαν με αγωγές πολλαπλών φαρμάκων, οι οποίες περιλάμβαναν λιγότερο δραστικές στατίνες. Πολλές μελέτες κατέδειξαν μείωση των συμβάντων καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας. Προς το παρόν, η υψηλή δόση ατορβαστατίνης (τιτλοποιημένη στα 80 mg ημερησίως) ή η ροσουβαστατίνη (40 mg ημερησίως) θα πρέπει να είναι το αρχικό σχήμα, δεδομένου ότι αυτά τα φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά στη μείωση της LDL-C από ό, τι άλλες στατίνες ως μονοθεραπεία .
Αναγνωρίζουμε ότι ορισμένοι νεότεροι ασθενείς και vegans μπορούν να επιτύχουν την επιθυμητή LDL-C σε στατίνες μέτριας έντασης.
Η θεραπεία με δεύτερη γραμμή – Οι περισσότεροι ετερόζυγοι ενηλίκων δεν θα είναι σε θέση να επιτύχουν στόχο LDL-C με μέγιστη ανεκτή μονοθεραπεία με στατίνες υψηλής δόσης, η οποία πιθανότατα θα μειώσει την LDL-C όχι περισσότερο από 55 έως 60% . Εάν μετά από τρεις μήνες συμμορφούμενης θεραπείας με στατίνες ο στόχος LDL-C δεν έχει επιτευχθεί, προσθέτουμε ένα δεύτερο φάρμακο. Ωστόσο, οι ειδικοί διαφέρουν ως προς τη βέλτιστη προσέγγιση μετά τη χορήγηση στατίνης. Οι περισσότεροι ειδικοί συστήνουν την εζετιμίβη , έναν αναστολέα PCSK9 ή και τα δύο.
Στην πρακτική μας, όταν απαιτείται ένας δεύτερος παράγοντας, αρχίζουμε συνήθως την εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως ως επόμενο παράγοντα μείωσης της χοληστερόλης και ακολουθούμε αυτό με έναν αναστολέα PCSK9 όταν ο στόχος έχει δεν πληρούνται. Η εζετιμίμπη μπορεί να μειώσει την LDL-C κατά επιπλέον 20 έως 30% . Ωστόσο, εάν στη στατίνη ο ασθενής παραμένει σημαντικά πάνω από τον στόχο έτσι ώστε μια 20 έως 30 τοις εκατό επιπλέον μείωση δεν θα φέρει τον ασθενή στο στόχο, θεωρούμε την προσθήκη ενός αναστολέα PCSK9 ως την επόμενη θεραπεία μείωσης LDL-C.
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας – Οι γυναίκες με FH παρουσιάζουν ειδικές προκλήσεις για τον ιατρό, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες, των κινδύνων εγκυμοσύνης και της πιθανότητας εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Κλινικής Αριστείας του Ηνωμένου Βασιλείου συστήνει:
- Οι γυναίκες με FH που βρίσκονται σε θεραπεία με στατίνες και αναμένουν να μείνουν έγκυες πρέπει να σταματήσουν τις στατίνες τρεις μήνες πριν επιχειρήσουν να συλλάβουν.
- Πρέπει να εξεταστούν οι τρόποι αντισύλληψης ασθενών με FH. Για τις γυναίκες που επιλέγουν να χρησιμοποιήσουν αντισυλληπτικά από του στόματος, πρέπει να συζητηθεί η πιθανότητα αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακού συμβάντος που σχετίζεται με θρόμβωση και / ή αυξημένα λιπίδια.
- Πρέπει να γίνει εκτίμηση της στεφανιαίας νόσου και του κινδύνου στένωσης της αορτής πριν από τη σύλληψη, ιδιαίτερα σε ομόζυγους.
- Οι μετρήσεις της χοληστερόλης δεν πρέπει να πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς δεν υπάρχει ασφαλής θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ίσως με εξαίρεση την αφαίρεση της LDL-C.
- Δεν υπάρχουν αντενδείξεις για το θηλασμό σε αυτές τις γυναίκες, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται θεραπευτικές αγωγές μείωσης λιπιδίων, με την πιθανή εξαίρεση των ρητινών.
Αυτά τα θέματα θα πρέπει να συζητηθούν σε βάθος με τον ασθενή πολύ πριν από τη σύλληψη και θα πρέπει να επαναλαμβάνονται περιοδικά.
Οι κατευθυντήριες γραμμές του 2016 για τη διαχείριση των δυσλιπιδαιμιών της European Society of Cardiology / Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης προτείνουν στόχους LDL-C <2.6 mmol / l (<100 mg / dl) για ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο και <1,8 mmol / l ( <70 mg / dl) για εκείνους με στεφανιαία νόσο .
Μετάφραση-Επιμέλεια
Μάριος Δ. Κολιός
Ειδικός Καρδιολόγος-Στρατιωτικός Ιατρός
Επιστημονικός Συνεργάτης Α΄ Καρδιολογικής Κλινικής ΠΓΝ Ιωαννίνων
Βιβλιογραφία:
Benn M, Watts GF, Tybjærg-Hansen Α, Nordestgaard BG. Μεταλλάξεις που προκαλούν οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία: η εξέταση 98.098 ατόμων από τη Μελέτη Γενικής Πληθυσμού της Κοπεγχάγης υπολόγισε έναν επιπολασμό 1 στο 217. Eur Heart J 2016; 37: 1384.
Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein ΑΗ, et αϊ. 2013 Οδηγία ACC / AHA για τη θεραπεία της χοληστερόλης στο αίμα για τη μείωση του αθηροσκληρωτικού καρδιαγγειακού κινδύνου σε ενήλικες: έκθεση της Αμερικανικής Ακαδημίας Καρδιολογίας / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Κυκλοφορία 2014; 129: S1.
Sjouke Β, Kusters DM, Kindt Ι, et αϊ. Ομοζυγωτική αυτοσωμική κυρίαρχη υπερχοληστερολαιμία στις Κάτω Χώρες: επικράτηση, σχέση γονότυπου-φαινοτύπου και κλινική έκβαση. Eur Heart J 2015; 36: 560.
Khera AV, Won HH, Peloso GM, et αϊ. Διαγνωστική Απόδοση και Κλινική Ευχρηστία των Αλληλουχικών Γονιδιωμάτων Υπερχοληστερολαιμίας σε Ασθενείς με Σοβαρή Υπερχοληστερολαιμία. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 2578.
Futema Μ, Whittall RA, Kiley Α, et αϊ. Ανάλυση της συχνότητας και του φάσματος των μεταλλάξεων που αναγνωρίζονται ότι προκαλούν οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία σε κλινική πρακτική ρουτίνας σε ιατρική κλινική ειδικών νοσοκομειακών λιπιδίων στο Ηνωμένο Βασίλειο. Αθηροσκλήρωση 2013; 229: 161.
Austin ΜΑ, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Γενετικές αιτίες μονογονικής ετεροζυγωτικής οικογενής υπερχοληστερολαιμίας: επισκόπηση του επιπολασμού της HuGE. Am J Epidemiol 2004; 160: 407.
Goldberg AC, Hopkins ΡΝ, Toth ΡΡ, et αϊ. Οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία: διαλογή, διάγνωση και διαχείριση παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών: κλινική καθοδήγηση από την Εθνική Ομάδα Εμπειρογνωμόνων για την Λιπιδική Ένωση για την Οικογενειακή Υπερχοληστερολαιμία. J Clin Lipidol 2011; 5: S1.
Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, et αϊ. Ορισμός σοβαρής οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας και των επιπτώσεων για την κλινική διαχείριση: μια δήλωση συναίνεσης από τη Διεθνή Ομάδα Υπερχοληστερολαιμίας της Διεθνούς Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 850.
Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS, et αϊ. Γενετικές αιτίες οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας σε ασθενείς στο ΗΒ: σχέση με τα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα και τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. J Med Genet 2006; 43: 943.
